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mercoledì 17 febbraio 2016

IL PARACETAMOLO

Il paracetamolo fu sintetizzato per la prima volta nel 1878 da Harmon Northrop Morse per riduzione di p-nitrofenolo con stagno in acido acetico glaciale, secondo la seguente reazione:

2 HO-C6H4-NO2 + 2 CH3COOH + 3 Sn ? 2 HO-C6H4-NH-COCH3 + 3 SnO2 (insolubile)
dove l'azione riducente di metallo e acido converte il p-nitrofenolo a p-amminofenolo, che viene immediatamente acetilato. Si iniziò a utilizzarlo per fini medici solo a partire dagli anni cinquanta del XX secolo.

Inizialmente si usavano acetanilide e fenacetina, derivati dell'anilina, come antipiretici di elezione, ma essi avevano forti conseguenze tossiche sul paziente. In realtà, molti anni dopo si scoprì che i benefici effetti prodotti dall'assunzione di acetanilide o di fenacetina erano determinati dal fatto che l'organismo trasformava entrambe queste molecole in paracetamolo. Era quindi il paracetamolo la sostanza che realmente determinava l'analgesia e il calo della temperatura. Quando una sostanza farmacologicamente attiva si origina, come nel caso del paracetamolo, in seguito all'assunzione di un altro prodotto (l'acetanilide o la fenacetina), questo prodotto viene indicato come precursore, mentre la sostanza che si forma viene detta metabolita attivo. Il paracetamolo era dunque il metabolita attivo sia dell'acetanilide, sia della fenacetina.

Rispetto ai suoi precursori, oggi non più usati in farmacologia, il paracetamolo presentava due vantaggi importanti: 1) non è tossico; 2) è più facile da sintetizzare.

Rispetto ai FANS, inoltre, non presenta gastrolesività e nefrotossicità.

Dal 1949 il paracetamolo ha iniziato ad essere usato come farmaco. Oggi è l'unico analgesico derivato dall'anilina che si continui ad usare in clinica.

Il paracetamolo può essere somministrato attraverso diverse vie e presenta una elevata biodisponibilità, che non subisce importanti cambiamenti, eccezion fatta per i casi di epatopatia cronica. A livello del fegato, infatti, la molecola viene trasformata in un metabolita che si è rivelato tossico per il tessuto epatico. Alle dosi comunemente impiegate, tuttavia, i rischi di epatotossicità sono nulli, tanto che l'utilizzo di paracetamolo non è controindicato in età pediatrica, né in gravidanza.

E' l'analgesico più amato dagli italiani e svetta al primo posto con oltre 2,8 mln di confezioni tra i farmaci di automedicazione più venduti in Italia. Il paracetamolo è stato da sempre considerato un principio attivo economico, sicuro ed efficace. Ma ultimamente diversi studi lo hanno messo sul banco degli imputati, indagando sui rischi correlati al suo utilizzo sopratutto per periodi prolungati e per le donne in gravidanza. Una ricerca dell'Università di Edimburgo, pubblicata di recente su 'Science Translational Medicine reports', ha evidenziato che le donne incinte che assumono il popolare antidolorifico potrebbero mettere a repentaglio la salute del feto, se è maschio, aumentando il rischio che in futuro possa sviluppare malattie come l'infertilità o il cancro.
Purtroppo le persone spesso non leggono le indicazioni sul bugiardino - afferma Andrew Moore, ricercatore dell'Università di Oxford University - La dose massima infatti nelle 24 ore è di 4 grammi, perché superare i 5 grammi può causare alcune gravi complicazioni al fegato". Il successo del paracetamolo nasce nel 1960, sulla scia dei timori che l'aspirina e altri farmaci antinfiammatori non steroidei (Fans) potessero causare ulcere e procurare altri gravi effetti collaterali all'intestino.

Mentre il farmaco acquistava sempre più mercato, alcuni scienziati ne indagavano diversi aspetti. Nel 2011, Michael Doherty, un reumatologo all'Università di Nottingham, pubblica uno studio su circa 900 pazienti (over 40) abituali consumatori di paracetamolo, ibuprofene o una combinazione di entrambi per combattere il dolore cronico al ginocchio. Confrontando i dati dei partecipanti dopo 13 settimane, nota che un paziente su cinque che aveva assunto ibuprofene aveva perso una unità di sangue per una emorragia interna. Ma la vera sopresa è scoprire che la stessa cosa era accaduta nei pazienti che assumevano paracetamolo.

"Il paracetamolo può effettivamente essere una farmaco molto pericoloso - spiega John Dickson, ex medico di famiglia in pensione di Northallerton (North Yorkshire) - Può causare problemi ai reni e al fegato, e sanguinamento gastrointestinale, come accade con i Fans". Nel 2013 la Food and drug administration (Fda) ha stabilito che l'assunzione di paracetamolo può, in alcuni rari casi, provocare una malattia della pelle, potenzialmente fatale, chiamata sindrome di Stevens-Johnson.

Vale la pena allora prendere il paracetamolo? Una revisione del 2006 della Cochrane Collaboration su 7 studi che hanno confrontato la molecola con il placebo, ha evidenziato che in due ricerche non c'era nessuna differenza quando veniva somministrato l'uno o l'altro. Mentre gli altri studi hanno provato un miglioramento in media del 5% in chi aveva preso paracetamolo. "Per la maggior parte delle persone è un placebo", osserva Dickson.

Molti medici di base sottovalutano i rischi di effetti collaterali quando prescrivono il paracetamolo. È la conclusione derivante dai risultati di uno studio osservazionale condotto dalla School of Medicine della Università di Leeds, in Inghilterra. “Abbiamo motivo di credere che l’incidenza di effetti indesiderati derivanti dall’uso di paracetamolo sia sottovalutata, in particolare in relazione al rischio gastrointestinale, renale e cardiocircolatorio“, ha dichiarato Philip Coneghan, coordinatore del team che ha eseguito lo studio, pur sottolineando al tempo stesso la necessità di indagini più approfondite e di un monitoraggio costante della efficacia e della tollerabilità del farmaco, proprio in considerazione della sua enorme diffusione.

Considerato meno tossico dei FANS, il paracetamolo trova un ampio utilizzo: è il solo analgesico prescritto alle donne durante la gravidanza e viene somministrato come antipiretico anche ai bambini per l’impatto ridotto dei suoi effetti collaterali. I riscontri più recenti però inducono gli estimatori del paracetamolo a rallentare, se non proprio a frenare bruscamente.

L’analisi è stata realizzata dai ricercatori del Chapleton Hospital, che hanno eseguito una revisione sistematica di otto studi, selezionati tra gli oltre 1800 pubblicati alla data del 1 maggio 2013 sui database Medline e Embase, riguardanti gli effetti a lungo termine del paracetamolo sulla salute generale dei pazienti (più di 600mila quelli esaminati).

Dei due studi che mettevano in rapporto l’assunzione del paracetamolo e la mortalità, uno registrava un aumento medio del tasso relativo di mortalità (da 0.95 a 1.62) fra i consumatori e i non-consumatori. A fornire i dati più allarmanti sono state però le ricerche sulle complicazioni a livello renale, cardiovascolare e gastrointestinale potenzialmente causate dall’uso massivo e prolungato del medicinale.

Tutti e quattro gli studi che prendevano in considerazione l’impatto sull’apparato cardiovascolare mostravano infatti un aumento medio significativo (da 1.19 a 1.68) del tasso di rischio in rapporto alle dosi assunte; uno studio metteva in relazione diretta l’uso di paracetamolo con l’aumento del tasso di rischio di eventi indesiderati e emorragie a livello gastrointestinale (da 1.11 a 1.49); tre dei quattro studi sui reni infine evidenziavano il rischio di complicanze anche severe, in particolare la riduzione (=30%) della filtrazione glomerulare (aumento del tasso di rischio medio da 1.40 a 2.19).

Un quadro del genere fa senz’altro riflettere sulle possibili conseguenze dell’uso di un farmaco da bancone assai diffuso, disponibile in farmacia (e in molti paesi anche nei supermercati) senza bisogno di ricetta medica, che ognuno di noi ha assunto o assume con una certa regolarità.

Va ora precisato che questi dati potrebbero risultare fuiorvianti in mancanza di una interpretazione accurata e di un approfondimento. Come lo stesso professor Coneghan, coordinatore dello studio, non manca di sottolineare, il margine di errore che accomuna gli studi oggetto di analisi, nei quali venivano presi in considerazione pazienti che avevano avuto bisogno di una somministrazione prolungata di dosi elevate di paracetamolo, ossia soggetti spesso anziani e già affetti da altre patologie, il cui stato di salute generale era già compromesso e destinato a peggiorare, con ogni probabilità, indipendentemente dall’assunzione di paracetamolo.
Una considerazione cui fa eco il parere di Francesco Scaglione, docente di farmacologia clinica nella facoltà di Medicina della Università di Milano. “Lo studio è interessante, ma il campione è costituito da persone già affette da patologie di base, sottoposte a trattamenti per lunghi periodi e ad alti dosaggi”. “Il paracetamolo” aggiunge Scaglione “potrebbe agire come concausa dei rischi illustrati, che potrebbero però derivare direttamente dalle patologie concomitanti. Va detto anche che altri farmaci come i FANS comportano sicuramente rischi maggiori di effetti collaterali anche più gravi”.

Quello degli esperti inglesi è solo il più recente di una serie di studi che negli ultimi anni hanno messo in discussione la “reputazione” del paracetamolo, il farmaco da bancone più venduto in Italia, considerato unanimemente uno degli analgesici più efficaci e sicuri ma spesso associato a episodi di tossicità renale e gastrointestinale nei consumatori abituali, soprattutto quelli che utilizzano dosaggi elevati. Già nel 2013 il NICE (National Institute for Health and Care Excellence), ente britannico con compiti di supervisione sulla sanità nazionale, aveva reso pubblico un appello – ribadito di recente – in cui si richiamavano i medici di base a usare maggiore cautela nel prescrivere il paracetamolo.

Il paracetamolo (N-acetil-para-amminofenolo) è un farmaco ad azione analgesica e antipiretica, che trova largo impiego sia da solo che in associazione con altri farmaci nel trattamento di diverse patologie – dolore acuto e cronico di varia natura, affezioni virali e batteriche. Tecnicamente non viene incluso tra i FANS perché non ha dimostrato azione antinfiammatoria; tuttavia con questa categoria di farmaci mantiene numerose analogie. Unisce la rapidità di azione (poco più di 10 minuti) a una emivita breve (massimo 4 ore) ed è quindi spesso somministrato più volte durante il giorno in dosi da 500 o 1000 mg. La dose massima consentita è di norma pari a 4 grammi al giorno. In Italia è commercializzato sia con nomi commerciali molto noti sia sotto forma di farmaco equivalente.

Viene utilizzato per stati febbrili o algici di varia natura, dalla comune cefalea al dolore osteoarticolare o gastrico, è normalmente ben tollerato dall’organismo e presenta perciò poche controindicazioni, fra cui patologie renali o epatiche già esistenti o la concomitante assunzione di alcool. Gli effetti collaterali più noti includono una generale tossicità epatica e renale, comunque minore rispetto a FANS come l’ibuprofene.

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martedì 15 dicembre 2015

GLI ANTIDOLORIFICI

Il dolore acuto o cronico affligge decine di milioni di persone. Esistono dolori che durano soltanto giorni, come quelli causati da traumi, postumi di operazioni, malattie che si riacutizzano. Ma il dolore che più spaventa è quello cronico, che dura mesi o anni. È la sorte di chi soffre di cefalee o nevralgie persistenti, nevrite, dolore lombare. I farmaci antidolorifici aiutano a non soffrire. Se assunti correttamente, anche la morfina e i suoi derivati possono contribuire a migliorare la qualità della vita senza alterare lo stato di coscienza. Infatti, sono antidolorifici raccomandati dall'Organizzazione Mondiale della Sanità. Stanno poi diffondendosi sempre più negli ospedali i centri di terapia del dolore in cui si cerca di alleviare le sofferenze dei pazienti.

Se il dolore è lieve si può assumere un analgesico comune. È importante assumere l'antidolorifico prima che il dolore aumenti o diventi insopportabile.

I farmaci antidolorifici sono necessari per trattare molti dolori somatici acuti e cronici, per esempio il mal di testa, i dolori reumatici, il mal di schiena, i dolori mestruali. Per trattare questi dolori possono quindi essere utilizzati: paracetamolo, antinfiammatori, oppioidi e adiuvanti. Il paracetamolo e gli antinfiammatori sono utilizzati nei dolori acuti o cronici di lieve o moderata intensità. Possono essere assunti anche senza prescrizione medica. Quando invece il dolore è intenso vengono utilizzati, sempre sotto controllo medico, gli oppioidi, ovvero la morfina e tutti i derivati dell'oppio.

Gli antidolorifici più utilizzati sono:
-il paracetamolo, efficace contro dolori, sia acuti che cronici, di intensità lieve-moderata. È utile in caso di febbre, mal di testa e altri dolori comuni. Inoltre può essere assunto per lunghi periodi per controllare il dolore associato all'artrite e altre sindromi dolorose croniche. Il meccanismo alla base dei suoi effetti analgesici e antipiretici non è stato ancora del tutto chiarito, ma si pensa che ad entrare in gioco ci sia l'inibizione degli enzimi cicloossigenasi, che attiva vie che portano alla riduzione del dolore. Il paracetamolo non sembra invece in grado di ridurre l'infiammazione.
- gli antinfiammatori, efficaci contro dolori, sia acuti che cronici, di intensità lieve-moderata. Comunemente noti come Fans (farmaci antinfiammatori non steroidei), sono utili in caso di febbre e di gonfiori (come quelli associati all'artrite). Includono l'acido acetilsalicilico, l'ibuprofene, il naprossene, il celecoxib, l'etoricoxib, la nimesulide e diversi altri principi attivi. La caratteristica che li accomuna è la capacità di inibire uno o più passaggi del metabolismo dell'acido arachidonico, molecola da cui derivano le prostaglandine, importanti mediatori dell'infiammazione coinvolti anche nel controllo della temperatura corporea. Il loro funzionamento si basa proprio sulla riduzione della sintesi di queste molecole.
- gli analgesici oppioidi (detti anche narcotici), utili in caso di dolore di intensità da grave a moderata che non può essere alleviato con altri antidolorifici. Appartengono a questa classe di farmaci la morfina, il metadone e la codeina, tutte molecole che agiscono legandosi a recettori presenti nel cervello e bloccando così la sensazione di dolore.
Alla famiglia degli antidolorifici appartiene poi anche la flupiritina, una molecola dall'azione analgesica centrale che però non rientra della classe degli oppioidi.
Altri farmaci vengono utilizzati per potenziare l'azione degli antidolorifici o per controllare i loro effetti collaterali. Può quindi succedere che per contrastare il dolore vengano prescritti anche:
- ansiolitici
- anticonvulsivanti, utili nel trattamento del dolore neuropatico
- antidepressivi, ad esempio l'amitriptilina, che a basse dosi può prevenire alcuni tipi di cefalea
- antiepilettici
- antinausea
- cortisonici
- tranquillanti
Infine, anche la cannabis, con il suo principio attivo THC (delta-9-tetraidrocannabinolo), viene utilizzata per il trattamento del dolore. Il suo impiego è però limitato a casi particolari (ad esempio a malattie gravi come la sclerosi multipla e la sclerosi laterale amiotrofica).

A bassi dosaggi paracetamolo e Fans possono essere assunti senza prescrizione medica. Dosi più e elevate possono invece essere prescritte solo da un medico, così come l'uso degli oppioidi. In ogni caso è sempre bene consultare un medico prima di assumere un antidolorifico, la cui assunzione non è esente da effetti collaterali nemmeno a basse dosi.
Le forme farmaceutiche di paracetamolo e Fans disponibili in commercio sono molte. Ne esistono in polvere per preparare sospensioni ad uso orale, granulati da sciogliere direttamente sotto alla lingua, gocce, fiale, compresse, spray, collutori e anche supposte. Gli oppiodi possono invece essere assunti per via orale, rettale, intramuscolare, endovenosa, sottocutanea, spinale o transdermica.

Anche quando vengono assunti per controllare un banale mal di testa gli antidolorifici dovrebbero essere utilizzati con parsimonia, pena effetti avversi indesiderati fra cui è inclusa anche la cronicizzazione del dolore.
Gli effetti collaterali del paracetamolo sono rari. L'assunzione di dosi eccessive e il consumo contemporaneo di alcolici possono però danneggiare il fegato.
I Fans possono invece irritare lo stomaco, arrivando nei casi più gravi a scatenare emorragie gastriche o danni renali. La loro assunzione può inoltre peggiorare i problemi di pressione alta e interferire con i farmaci antipertensivi.
Gli oppioidi possono invece scatenare nausea, vomito, stitichezza e sonnolenza. Inoltre l'assunzione di narcotici è associata al rischio di sviluppare una dipendenza e non dovrebbe essere continuata per più di 3-4 mesi.
Infine, in alcune persone la flupirtina può causare vertigini, stanchezza, nausea, stipsi, diarrea, aumento delle transaminasi epatiche, reazioni cutanee, aumento della sudorazione e disturbi della vista.
Per questo è importante:
- non superare le dosi indicate dal medico o riportate nel foglietto illustrativo
- chiedere al medico se l'antidolorifico che si intende assumere può interferire con altri medicinali già assunti quotidianamente
- non assumere contemporaneamente più antidolorifici diversi.
Inoltre:
- il paracetamolo non deve essere assunto in caso di gravi disturbi renali o epatici e se si consumano più di 3 alcolici al giorno
- i Fans non devono essere assunti in caso di allergia all'aspirina, emorragie gastrointestinali, ulcera peptica, disturbi renali o epatici, malattie cardiache, assunzione di anticoagulanti, disturbi della coagulazione e se si consumano più di 3 alcolici al giorno
- i bambini e gli adolescenti che potrebbero avere l'influenza o la varicella non devono assumere aspirina a causa del rischio di sindrome di Reye.

Negli Stati Uniti l'FDA sta mettendo in guardia la popolazione dai rischi associati all'assunzione di farmaci antinfiammatori e antidolorifici. Alcuni di questi farmaci potrebbero provocare effetti collaterali anche gravi seppur assunti nelle dosi raccomandate.

La preoccupazione riguarda soprattutto quei farmaci antidolorifici e antinfiammatori che possono essere acquistati da chiunque senza ricetta medica. Secondo l'FDA i farmaci antinfiammatori FANS possono aumentare la probabilità di un attacco di cuore o di un ictus e anche causare la morte.

Questi gravi effetti collaterali possono verificarsi già nelle prime settimane di trattamento e il rischio può aumentare con un proseguimento dell'assunzione di tali farmaci. L'FDA sa bene che questi farmaci da banco sono spesso utilizzati per ottenere un sollievo temporaneo da dolori o stati febbrili ma anche per trattare condizioni più complicate, come l'artrite.

Molte persone sono abituate ad assumere questi farmaci anche ogni giorno per trattare i propri problemi di salute e non sono abbastanza coscienti dei relativi effetti collaterali. Ora l'FDA ha dichiarato che esiste il rischio di andare incontro ad un infarto o a un ictus già nelle prime settimane di assunzione di questi medicinali.

Il riferimento all'aumento del rischio di infarto come effetto collaterale riguarda in particolare l'utilizzo di farmaci FANS, cioè di antinfiammatori non steroidei. Già da anni l'FDA aveva messo in guardia la popolazione dai rischi di infarto e ictus legati a questi medicinali, ma ora la soglia di pericolo viene innalzata.

Per giungere a questa raccomandazione l'FDA ha analizzato numerosi studi in proposito. Il rischio di infarto e di ictus in base a questi studi aumenta dal 10% al 50% a seconda dei medicinali assunti e delle loro quantità. L'avvertenza coinvolge soprattutto i farmaci a base di ibuprofene e naproxene.

I farmaci FANS vengono spesso prescritti per il trattamento di disturbi come artrite, artrite reumatoide, gotta ed altre condizioni reumatologiche, ma anche in caso di dolori più comuni come mal di testa, mal di denti, dolori muscolari, crampi mestruali e tendiniti. L'FDA aveva già aggiornato le confezioni di questi medicinali nel 2005 per mettere in guardia da un maggior rischio di ictus e di infarto ed ora le raccomandazioni negli Usa diventeranno ancora più severe.

Per quanto riguarda l'Europa, l'Agenzia Europea del Farmaco di recente ha provveduto a modificare il bugiardino dell'ibuprofene per avvertire i pazienti dei rischi ed effetti collaterali per l'apparato cardiocircolatorio.

Gli antidolorifici prescritti sono potenti farmaci che interferiscono con la trasmissione di segnali al sistema nervoso, che percepiamo sotto forma di dolore. La maggior parte di essi stimola anche alcune parti del cervello associate al piacere. In tal modo, oltre a fermare il dolore, producono uno stato di esaltazione.

Gli antidolorifici prescritti più potenti sono denominati oppioidi, composti simili all’oppio. Sono prodotti al fine di reagire sul sistema nervoso allo stesso modo delle droghe derivate dal papavero da oppio, come l’eroina. Gli antidolorifici oppioidi più comunemente abusati comprendono ossicodone, hydrocodone, meperidine, hydromorphone e propoxyphene.

L’ossicodone presenta il maggior potenziale di abuso ed i maggiori pericoli. È tanto potente quanto l’eroina e colpisce il sistema nervoso nello stesso modo. L’ossicodone viene venduto sotto diverse marche commerciali come Percodan, Endodan, Roxiprin, Percocet, Endocet, Roxicet e OxyContin. Viene fornito sotto forma di pastiglie.

L’hydrocodone è utilizzato in abbinamento ad altre sostanze chimiche ed è disponibile come antidolorifico prescritto venduto in forma di pastiglie, capsule e sciroppo. Alcune marche sono Anexsia, Dicodid, Hycodan, Hycomine, Lorcet, Lortab, Norco, Tussionex e Vicodin. La vendita e la produzione di questo farmaco è aumentata notevolmente negli ultimi anni, così come il suo uso illecito.

La Meperidina (nome commerciale: Demerol) e l’hydromorphone (Dilaudid) vengono venduti sotto forma di pastiglie ed il propoxyphene (Darvon) in capsule, ma tutti e tre sono noti per venire sbriciolati ed iniettati, sniffati o fumati. Il Darvon, bandito nel Regno Unito dal 2005, è tra le prime dieci droghe ritenute causa di morte negli Stati Uniti. Il Dilaudid, considerato otto volte più potente della morfina, viene spesso chiamato nelle strade “eroina da supermercato”.