venerdì 13 novembre 2015

LA PENICILLINA



La scoperta della penicillina viene attribuita allo scozzese Alexander Fleming nel 1929, che per essa vinse il premio Nobel per la medicina nel 1945. Fleming nel 1928 osservò che in una piastra di coltura contaminata da una muffa la crescita batterica era inibita; così nacque la penicillina G capostipite di tutta la famiglia, usata ora solo come profarmaco per sintetizzare le nuove penicilline. La penicillina G era attiva solo su Gram positivi e per effettuare iniezioni endovenose doveva essere salificata (penicillina G sodica o potassica) ma ciò la rendeva estremamente caustica e dolorosa. Risulta doveroso ricordare che il medico Vincenzo Tiberio già nel 1895 pubblicò all'Università di Napoli uno studio sugli effetti di questa muffa che egli notò in un pozzo vicino la sua casa di Arzano. Data l'elevata idrosolubilità della molecola si distribuiva male nell'organismo e occorreva una somministrazione ogni 4 ore. Si pensò a una forma più oleosa per iniezioni, così venne esterificata prima con la procaina e in seguito con la benzatina (degli anestetici locali) che permettevano di aumentare gli intervalli di somministrazione fino a 48 ore, poiché necessitavano di esterasi dei tessuti per staccarsi dalla penicillina. Infine venne modificata direttamente la molecola portando alla scoperta della penicillina V o fenossimetilpenicillina somministrabile anche per via orale ma ancora inefficace su Gram negativi e inibita dalle penicillasi.

È solo dal 1941, comunque, che la penicillina viene utilizzata contro infezioni batteriche. Nel 1943 l'industria americana, spinta dalla necessità di curare i feriti nel corso della Seconda guerra mondiale, ne cominciò la produzione a livello industriale, rivoluzionando il mondo della medicina e creando una nuova era per la moderna farmacoterapia.

Il merito di Fleming fu di riconoscere ed interpretare adeguatamente osservazioni frutto di circostanze fortuite, aprendo in questo modo le porte allo sviluppo della moderna terapia antibiotica, permettendo di iniziare ad affrontare malattie che per lungo tempo erano risultate molto gravi ed in alcuni casi mortali: la tubercolosi, le broncopolmoniti e le infezioni suppurative postoperatorie.

Fleming identificò in un secondo momento la muffa come appartenente al genere Penicillium. Se nei punti in cui la muffa era accidentalmente caduta sul terreno di coltura i batteri scomparivano, significava che questa conteneva qualche sostanza in grado di distruggerli. Quando riuscì ad isolare ed estrarre, anche se non totalmente, questo nuovo composto, lo chiamò penicillina: ne descrisse la stabilità a pH neutro ed acido, l'attività selettiva sui Gram positivi e su alcuni Gram negativi ed iniziò a studiarne la tossicità in animali da esperimento.



Egli fu sempre conscio del ruolo avuto dalla casualità nella sua scoperta e riconobbe alla sorte parte del merito, sostenendo che "Ci sono migliaia di muffe differenti e ci sono migliaia di batteri differenti, e che la sorte abbia messo la muffa giusta nel punto giusto è stato come vincere alla Irish Sweep" (ovvero la grande lotteria irlandese abbinata alle corse dei cavalli).

La preparazione e la conoscenza di Fleming giocarono un ruolo fondamentale per l'avanzamento delle conoscenze scientifiche, ponendo in giusta luce l'evento e la sua interpretazione.

Con la stesura di un articolo "Sull'azione batterica delle colture di Penicillium con un attenzione particolare al loro impiego all'isolamento del B. influenzae" sul "British Journal of Experimental Pathology" aveva richiamato l'attenzione sul fenomeno dell'antibiosi che era già stato usato precedentemente per indicare l'azione di un organismo che distrugge la vita di un altro per mantenere la propria.

Malgrado la disapprovazione dei suoi oppositori, Fleming proseguì i suoi studi fino al termine degli anni Venti, ma la storia della penicillina doveva essere ancora molto lunga e travagliata prima di approdare alla utilizzazione clinica. I tentativi di Fleming di usarla come un antibiotico furono infatti del tutto fallimentari. I primi sperimentazioni cliniche condotte sull'uomo non portarono ad alcun apprezzabile risultato, tanto che Fleming decise di non proseguire oltre, convinto che, prima di passare alla fase di applicazione clinica, occorresse trovare il modo di concentrare la penicillina, per renderla più efficace: solo in questo modo, infatti, si poteva sperare di osservare nel vivente i medesimi effetti di straordinaria potenza sui batteri visti nelle colture di laboratorio. Così, all'inizio degli anni Trenta, le sue ricerche vennero interrotte, e si dedicò all'insegnamento della biologia presso l'università di Londra, fino al 1948.

Gli antibiotici del Beta-Lattame sono il gruppo di medicinali il più comunemente prescritto, dividente insieme una funzionalità strutturale specifica - l'anello del beta-lattame. Fra loro, la penicillina è uno dei della agenti antibiotici il presto scoperti e maggior parte ampiamente usati. Inoltre, la penicillina è considerare come una delle droghe antimicrobiche più sicure e più efficaci.

Lo sviluppo di penicillina ha alterato l'intera direzione degli approcci a trattare le malattie infettive ed ha salvato le durate di milioni di persone. Nell'Agosto 1928, Alexander Fleming ha ritornato a partire da una vacanza al suo laboratorio solitamente disordinato e sudicio. In una delle capsule di Petri Ha notato casualmente un fenomeno insolito: colonie separate degli stafilococchi e, adiacente alla barriera del piatto, una colonia della muffa circa 20 millimetri di diametro.

La Penicillina inizialmente è stata estratta dalle specie della muffa chiamata Penicillium-notatum. Un mutante di una muffa relativa, chrysogenum del Penicillium, più successivamente è stato trovato per dare il più alto rendimento di penicillina e successivamente è stato usato per la produzione commerciale di questo antibiotico.

La struttura di base di tutte le penicilline consiste di un anello della tiazolidina fuso con un anello del beta-lattame, creante un nucleo fondamentale (anche conosciuto come acido penicillanic amminico 6) cruciale per la loro attività antibatterica. Una pletora di penicilline semisintetiche è prodotta alterando la composizione delle catene laterali fissate a questo nucleo.

I gruppi d'attrazione Potenti fissati alla catena laterale dell'amminoacido possono impedire l'attacco acido. Un gruppo ingombrante fissato alla catena laterale dell'amminoacido provoca l'ostacolo sterico, che a sua volta interferisce con il collegamento degli enzimi che può possibilmente disattivare i pencillins (per esempio, la meticillina). Se il carattere polare del composto è aumentato (come in ampicillina o carbenicilline), una maggior attività contro i batteri Gram-negativi può essere osservata.

Le penicilline chimicamente sono descritte come 4 3.2.0 eptani di thia-1-azabicyclo (Per semplificare il sistema biciclico non sostituito dell'anello, cioè il suo scheletro di memoria, è stato dato il nome “penam„. Di Conseguenza, le penicilline sono 6 acylamino-2,2-dimethyl penam-3-carboxylates.

Le Penicilline esibiscono la loro attività battericida con la loro capacità di interferire con la formazione batterica della parete cellulare. Le Penicilline G e V sono conosciute come penicilins naturali e sono commercializzate in molti moduli. La Loro potenza è espressa solitamente come unità internazionali.

La farmacologia delle penicilline differisce contrassegnato da composto al composto. L'assorbimento Orale di penicillina naturale è povero, poichè sono labile acido e distrutto prontamente da acido gastrico. Ancora, l'assorbimento è influenzato da alimento. Le Penicilline egualmente sono assorbite da interfaccia o da superfici mucose, con l'assorbimento sufficiente per causare le reazioni allergiche.

Le penicilline distribuiscono ampiamente in tutto gli spazi dell'organismo; tuttavia, il passaggio nelle giunture e nel liquido oculare o cerebrospinale è povero in assenza di infiammazione. Si trasformano la bile nelle misure varianti e possono raggiungere i livelli significativi in assenza dell'ostruzione biliare.

Circa 30% della droga è metabolizzato ed il resto è espulso rapido attraverso i reni dalla secrezione tubolare attiva. L'Escrezione può non essere inibita da probenecid, che è una droga usata per trattare la gotta cronica e l'artrite gottosa. In neonati, negli anziani ed in pazienti con danno renale l'emivita di penicillina è allungata significativamente, così il dosaggio dovrebbe essere modificato per evitare il rischio di neurotossicità.



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